2022 Milestone Pesquisa Clínica TOP10

Deixe os anos passarem e o mundo passar por vicissitudes, e 2022 finalmente se tornará coisa do passado. Este ano, passamos por muitas dificuldades, mas também apresentamos os principais resultados de algumas pesquisas clínicas de sucesso, incluindo novos avanços que reformulam os métodos de tratamento clínico, avanços em terapias inovadoras ou pesquisas importantes que apóiam o marketing de medicamentos. Aqui, a equipe Rubik's Cube Med mais uma vez seleciona os resultados da pesquisa clínica inovadora ou "marco" que serão divulgados em 2022 e apoiam o lançamento de terapias transformadoras para sua referência.

NO.1 DurvalumabeTOPAZ-1

Pesquisaempresa: AstraZeneca

Significado clínico: a primeira imunoterapia para câncer do trato biliar, um novo padrão de tratamento de primeira linha

Em janeiro de 2022, um estudo de fase III de durvalumabe combinado com quimioterapia em pacientes com tumores avançados do sistema biliar sem tratamento sistêmico foi anunciado nos dados de 2022 do American Society of Clinical Oncology Symposium on Gastrointestinal Cancers (ASCO GI) (TOPAZ-1). Os resultados mostraram que o risco de morte no grupo durvalumabe mais quimioterapia foi 20% menor do que a quimioterapia isolada. Aos 18 meses de acompanhamento, a taxa de sobrevida global no grupo de durvalumabe combinado foi de 35.1%, em comparação com 25.6% no grupo de quimioterapia isolada. Aos 2 anos de acompanhamento, as taxas de sobrevida global dos dois grupos foram de 24.9% e 10.4%, respectivamente.

Especificamente, em comparação com o placebo, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global do grupo de combinação de durvalumabe foram significativamente melhoradas, 7.2 meses vs 5.7 meses, respectivamente (HR, 0.75; IC 95% 0.63-0.89; P = 0.001), a SG mediana dos dois grupos foi de 12.8 meses e 11.5 meses, respectivamente. A imunoterapia também melhorou a taxa de resposta objetiva (ORR), que foi de 26.7% e 18.7% nos dois grupos, respectivamente; mas as taxas de controle da doença foram semelhantes nos dois grupos, 85.3% e 82.6%, respectivamente; o tempo médio de resposta também foi semelhante, respectivamente 6.4 meses e 6.2 meses.

Em setembro de 2022, com base nos resultados da pesquisa do TOPAZ-1, o FDA assumiu a liderança na aprovação do durvalumabe combinado com quimioterapia para o tratamento de primeira linha do colangiocarcinoma. No entanto, mesmo que aprovado por agências reguladoras e incluído em diretrizes clínicas, o durvalumabe combinado com quimioterapia ainda enfrenta muitos problemas e desafios no colangiocarcinoma. Um cirurgião hepatobiliar de um hospital terciário na China acredita que, embora o estudo TOPAZ-1 seja suficiente para mudar as diretrizes, ele se tornará o tratamento padrão de primeira linha para tumores avançados do sistema biliar. No entanto, os dados de eficácia foram um pouco decepcionantes, com uma extensão mediana de SG de apenas 1.3 meses. Embora o benefício para os pacientes tenha aumentado com o passar do tempo; mas se você observar cuidadosamente a curva de sobrevivência, a diferença entre os dois grupos apareceu lentamente após 6 meses.

Além disso, existem algumas diferenças entre o desenho do estudo TOPAZ-1 e a prática clínica. Neste estudo, o grupo controle interrompeu a droga diretamente após 8 ciclos de quimioterapia GC, o que não é totalmente consistente com a prática clínica.

NO.2 NivolumabeCheckMate-816

Pesquisaempresa: Bristol-Myers Squibb

Significado clínico: a primeira terapia imunoadjuvante neoadjuvante para câncer de pulmão

CheckMate-816 é o primeiro estudo clínico de fase III a demonstrar que a terapia de combinação imunológica pode melhorar significativamente a EFS e a taxa de resposta patológica completa (pCR) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas no estágio neoadjuvante. Em abril de 2022, os dados EFS do estudo CheckMate-816 foram anunciados pela primeira vez na reunião anual da American Association for Cancer Research (AACR) e publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine.

O CheckMate-816 é um ensaio clínico randomizado, aberto e multicêntrico de fase III desenvolvido para avaliar nivolumab (Opdivo, nivolumab) em combinação com quimioterapia como terapia neoadjuvante em pacientes com IB ressecável em comparação com quimioterapia isolada. Eficácia no estágio para pacientes com NSCLC IIIA, os endpoints primários do estudo são EFS (sobrevida livre de eventos) e pCR (taxa de resposta patológica completa). Na análise primária, 358 pacientes foram randomizados para receber nivolumab (360 mg) mais quimioterapia dupla à base de platina (a cada 3 semanas por um máximo de 3 ciclos) com base no tipo histológico ou quimioterapia à base de platina isoladamente antes da cirurgia. Quimioterapia dupla (uma vez a cada 3 semanas, até 3 ciclos).

Os dados da EFS publicados pela primeira vez mostraram que os pacientes que receberam nivolumab combinado com quimioterapia antes da cirurgia tiveram um risco 37% menor de recorrência da doença, progressão ou morte (HR 0.63, p=0.0052), e a mediana da EFS foi de 31.6 meses, e a EFS mediana no grupo de quimioterapia dupla com platina foi de 20.8 meses.

Em março de 2022, o FDA aprovou nivolumab combinado com quimioterapia para o tratamento neoadjuvante de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) ressecável (tumor ≥ 4 cm ou linfonodos positivos). O nivolumab é a primeira imunoterapia neoadjuvante no campo do câncer de pulmão e também é a única terapia neoadjuvante imunológica no câncer de pulmão até o momento. Também permitiu que a imunoterapia completasse a linha completa de tratamentos neoadjuvantes, adjuvantes, de primeira linha e multicursos superiores no campo de layout de qualificação de câncer de pulmão.

NO.3 TrastuzumabeDESTINO-Peito04

Pesquisaempresa: AstraZeneca/Daiichi Sankyo

Significado clínico: a primeira terapia direcionada de baixa expressão de HER2

Em junho de 2022, o Dr. Shanu Modi, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, relatou os dados mais recentes do DESTINY-Breast04 na reunião da American Society of Clinical Oncology (ASCO). O estudo DESTINY-Breast04 é o primeiro ensaio clínico randomizado de fase III para pacientes com câncer de mama metastático com baixa expressão de HER2. Pacientes com baixa expressão de HER2, irressecável e/ou câncer de mama metastático foram incluídos, e pacientes com status metastático receberam 1-2 linhas de quimioterapia; Os pacientes HR+ eram pacientes refratários endócrinos, que foram divididos aleatoriamente em dois grupos de acordo com 2:1, divididos em grupo Dequ Tocilizumab (Enhertu, T-DXd) e grupo de tratamento de escolha do médico (TPC). O endpoint primário é PFS (HR+) em BICR (avaliação central independente cega); endpoints secundários incluem: PFS em BICR (todos os pacientes), OS (pacientes HR+, todos os pacientes).

Os resultados mostraram que na população HR+, o PFS do grupo T-DXd e do grupo TPC foi de 10.1 meses e 5.4 meses, respectivamente (HR=0.51, P<0.0001); na população total, o PFS do grupo T-DXd e do grupo TPC foram respectivamente 9.9 meses e 5.1 meses (HR=0.50, P<0.0001). Em termos de OS, na população HR+, o OS do grupo T-DXd e do grupo TPC foi de 23.9 meses e 17.5 meses, respectivamente (HR=0.64, P=0.0028); na população total, o OS do grupo T-DXd e do grupo TPC foi de 23.4 meses vs. 16.8 meses (HR=0.64, P=0.0010).

Além disso, na população HR, o PFS do grupo T-DXd e do grupo TPC foi de 8.5 meses e 2.9 meses (HR=0.46); a SG do grupo T-DXd e do grupo TPC foi de 18.2 meses e 8.3 meses, respectivamente (HR=0.48). Ao mesmo tempo, os dados de ORR também apresentam vantagens significativas nas populações HR+ e HR-. No geral, o estudo DESTINY-Breast04 atingiu seus objetivos primários e secundários, com benefícios observados em todos os subgrupos. Devido ao sucesso do estudo DESTINY-Breast04, o detrastuzumabe será aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de mama HER2-baixo irressecável ou metastático (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) em agosto de 2022. pacientes adultos.

O sucesso do estudo DESTINY-Breast04 trouxe a primeira terapia de câncer de mama de baixa expressão de HER2 e também desafiou o modelo de tratamento, classificação e marcadores de câncer de mama. Obviamente, também é possível que o nível de expressão de HER2 necessário para que T-DXd exerça atividade terapêutica seja menor do que a sensibilidade de detecção do IHC atual, e há novos requisitos para avaliar o status de HER2 com métodos mais precisos e sensíveis. No entanto, com o estudo DAISY, o T-DXd também teve um desempenho de taxa de resposta objetiva (ORR) de quase 30% para pacientes HER2-negativos (IHC 0), o que também pode levar a repensar o conceito de medicamentos ADC.

Além disso, com base no estudo DESTINY-Lung01, o detrastuzumabe foi aprovado em agosto de 2022 para NSCLC avançado previamente tratado com mutações ativadoras de HER2, tornando-se o único medicamento direcionado a HER2 aprovado até agora no campo do câncer de pulmão. O método de tratamento preenche a lacuna do medicamento no NSCLC com mutação HER2.

NO.4 KarXT no tratamento da esquizofreniaEMERGENTE-2

PesquisaEmpresa: Karuna Therapeutics

Significado clínico: Espera-se que o primeiro novo medicamento para esquizofrenia em 50 anos seja lançado

Em agosto de 2022, a Karuna Therapeutics anunciou que seu medicamento KarXT (xanomelina-trópio) para o tratamento da esquizofrenia em adultos havia alcançado o objetivo primário no ensaio clínico de fase III EMERGENT-2. Karuna planeja enviar um novo pedido de medicamento (NDA) ao FDA em meados de 2023, tornando-o potencialmente a primeira nova classe de medicamento para tratar a esquizofrenia em 50 anos.

KarXT (xanomelina-trópio) é um agonista muscarínico oral M1/M4 composto pelo agonista muscarínico xanomelina e pelo antagonista muscarínico tróspio, concebido para estimular preferencialmente os receptores muscarínicos no sistema nervoso central, Alivia sintomas negativos como apatia, redução dos impulsos sociais, melhora cognição e é útil para melhorar outros sintomas psiquiátricos, como alucinações e delírios. O cloreto de tróspio composto de sal de amônio quaternário é um antagonista do receptor muscarínico, que pode inibir os efeitos colaterais da xanomelina nos nervos periféricos. O KarXT está em desenvolvimento para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos, incluindo esquizofrenia e psicose na doença de Alzheimer, e tem potencial para ser o primeiro novo medicamento de mecanismo duplo que não tem como alvo o medicamento das vias dopaminérgicas e serotoninérgicas.

O estudo EMERGENT-2 é um estudo clínico de fase III, duplo-cego, controlado por placebo, de cinco semanas, avaliando a eficácia, segurança e tolerabilidade do KarXT em comparação com placebo em adultos com esquizofrenia nos Estados Unidos. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na pontuação total da KarXT Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (uma escala que mede a gravidade dos sintomas na esquizofrenia) em comparação com o placebo na semana 5. Os resultados mostraram que, em comparação com o placebo, após 5 semanas, a pontuação total da escala de sintomas positivos e negativos no grupo KarXT foi significativamente reduzida em 9.6 pontos em comparação com a linha de base (p<0.0001). O estudo também atendeu aos principais objetivos secundários, mostrando reduções estatisticamente significativas nos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, medidos pelas subescalas do fator de Marder PANSS-positivo, PANSS-negativo e PANSS-negativo.

Steve Paul, MD, CEO, presidente e presidente da Karuna Therapeutics, observou que o estudo EMERGENT-2 é a segunda vez que o KarXT obteve resultados positivos de registro para apoiar a apresentação do novo pedido de medicamento do KarXT ao FDA para o tratamento da esquizofrenia em meados de 2023 O plano fortalece o novo e único mecanismo do KarXT e pode trazer a primeira droga com um novo mecanismo de ação para pacientes com esquizofrenia em mais de 50 anos.

NO.5 Aprocitentan para o tratamento da hipertensão resistentePRECISÃO

Pesquisaempresa: Idorsia/Actelion Pharma

Significado clínico: espera-se criar o primeiro medicamento inovador para pressão alta em 30 anos

Em maio de 2022, a Idorsia anunciou resultados positivos de primeira linha do estudo PRECISION. O PRECISION é um estudo de fase III que investiga o antagonista duplo do receptor de endotelina de Idorsia, aprocitentan, em pacientes recebendo pelo menos terapia anti-hipertensiva tripla, mas cuja pressão arterial permanece inadequadamente controlada (conhecida como hipertensão resistente).

No mundo, existem cerca de 1.3 bilhão de hipertensos, e 10% deles, ou seja, mais de 100 milhões de pacientes, são hipertensos resistentes, ou seja, apesar de receberem pelo menos 3 tipos diferentes de anti-hipertensivos, a pressão arterial ainda está fora de controle. A via da endotelina está implicada na patogênese da hipertensão, e a endotelina-1 (ET-1) é um potente vasoconstritor que também induz ativação neuro-hormonal, hipertrofia e remodelamento vascular, hipertrofia e fibrose cardíaca e obstáculo à função endotelial. Na hipertensão, os receptores ETA e ETB medeiam os efeitos deletérios da ET-1.

O aprocitentan, como um novo antagonista oral duplo do receptor de endotelina, é o metabólito ativo do macitentan, tem uma meia-vida mais longa (48 vs 14 horas) e um índice de acúmulo mais alto, e pode efetivamente inibir a ligação de ET-1 e ETA aos receptores ETB. O estudo PRECISION foi um estudo de fase III multicêntrico, cego, randomizado, controlado por grupos paralelos, conduzido em hospitais ou centros de pesquisa na Europa, América do Norte, Ásia e Austrália. Os pacientes incluídos receberam terapia de base padronizada que consiste em três medicamentos anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, mas apresentavam pressão arterial sistólica de 140 mm Hg ou superior. O estudo consistiu em três partes consecutivas: a Parte 1 foi uma parte de 4 semanas, duplo-cego, randomizada e controlada por placebo, na qual 730 pacientes foram randomizados 1:1:1 para aprocitentana 12.5 mg (n=243), 25 mg (n =243) ou placebo (n=244); a parte 2 foi uma parte única (paciente) cega de 32 semanas na qual todos os pacientes receberam 25 mg de aprocitentan (n=704); parte 2 A parte 3 foi uma porção de retirada de 12 semanas em dupla ocultação, aleatorizada e controlada por placebo, na qual os doentes foram novamente aleatorizados 1:1 para aprocitentam 25 mg (n=307) ou placebo (n=307). Os desfechos primários e secundários principais foram alterações na pressão arterial sistólica não atendida no consultório desde o início até a semana 4 e desde o início sem o uso de drogas até a semana 40, respectivamente. Os desfechos secundários incluíram alteração da pressão arterial ambulatorial de 24 horas.

Os resultados mostraram que, em comparação com o placebo, o aprocitentan reduziu a pressão arterial na semana 4 do tratamento, o efeito foi mantido e confirmado até a semana 48 e foi geralmente bem tolerado. Especificamente, a pressão arterial sistólica no consultório diminuiu em 15.3 mmHg, 15.2 mmHg e 11.5 mmHg em relação à linha de base no grupo de aprocitentana 12.5 mg, grupo de 25 mg e grupo placebo em 4 semanas; A pressão arterial sistólica nos dois grupos diminuiu significativamente, sendo de 3.8 mmHg (IC95%: -6.8～-0.8; P=0.0042) e 3.7 mmHg (IC95%: -6.7～-0.8; P＝0.0046); A pressão arterial diminuiu 4.2 mmHg (IC95%: -6.2～-2.1) e 5.9 mmHg (IC95%: -7.9～-3.8), respectivamente. Após 4 semanas de retirada, a pressão arterial sistólica no consultório foi significativamente maior no grupo placebo (5.8 mmHg, IC 95%: 3.7-7.9, P<0.0001). Em conclusão, o estudo alcançou resultados estatisticamente significativos e clinicamente significativos para os desfechos primários e secundários principais

Em novembro de 2022, os resultados completos do estudo PRECISION serão publicados no The Lancet e apresentados como a mais recente apresentação da Breakthrough Science nas Sessões Científicas da American Heart Association (AHA) de 2022. Em dezembro, a Idorsia anunciou a conclusão do New Drug Application (NDA) submetido à FDA para o aprocitentan para o tratamento de pacientes com hipertensão resistente. Se aprovado, o medicamento pode se tornar o primeiro medicamento para baixar a pressão arterial com base em um novo mecanismo em 30 anos, de acordo com o comunicado.

Nº 6 AXS-05 no tratamento da agitação da doença de Alzheimer ACCORD

PesquisaEmpresa: Axsome

Significado clínico: espera-se promover o lançamento do primeiro medicamento para agitação da doença de Alzheimer

Em novembro de 2022, a Axsome anunciou os principais dados do ensaio clínico de fase III ACCORD (NCT04797715) de AXS-05 (dextrometorfano + bupropiona) no tratamento da agitação da doença de Alzheimer. O ACCORD é um estudo multicêntrico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 178 pacientes diagnosticados com suspeita de doença de Alzheimer e agitação clinicamente significativa associada a outras doenças. Os indivíduos receberam primeiro tratamento com AXS-05 em um formato aberto por 9 semanas, e 108 pacientes que apresentaram resposta clínica sustentada entraram na fase duplo-cega em uma proporção de 1:1 para receber AXS-05 (n = 53) ou placebo (n=55) e o teste foi interrompido quando houve recorrência da agitação ou após 26 semanas de tratamento. A resposta clínica sustentada foi definida como uma melhoria ≥30% na pontuação do Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) e PGI-C (pontuação ≤3) mantida durante pelo menos 4 semanas consecutivas. A recaída da agitação foi definida como uma deterioração de ≥10 pontos na pontuação total do CMAI após a randomização ou uma pontuação total do CMAI mais alta do que a linha de base; ou hospitalização por agitação relacionada à doença de Alzheimer. O endpoint primário do estudo foi o tempo de recaída da agitação da doença de Alzheimer avaliado por Kaplan-Meier e taxa de risco, e o endpoint secundário chave foi a porcentagem de pacientes que recaíram.

Os resultados mostraram que o AXS-05 atrasou significativamente a recorrência dos sintomas de agitação em comparação com o placebo, a razão de risco foi de 0.275 (p = 0.014) e o risco de recorrência da agitação foi reduzido em 3.6 vezes, e o estudo atingiu o endpoint primário. O estudo também atendeu ao objetivo secundário principal de uma redução significativa na recaída dos sintomas de agitação durante o período de tratamento duplo-cego: a taxa de recaída AXS-05 versus placebo foi de 7.5% versus 25.9% (p=0.018). Além disso, na primeira semana de tratamento na fase aberta, os pacientes podem observar rapidamente uma melhora significativa na pontuação total do CMAI (p<0.001) e reduzir 11.0 pontos em comparação com a linha de base na segunda semana (p<0.001 ). Redução semanal de 20.6 pontos (p<0.001). Os médicos também relataram melhora rápida e substancial na agitação da DA, com 66.3% dos pacientes melhorando na semana 2 e 86.3% na semana 2 após o tratamento com AXS-05 na escala mADCS-CGIC. 5 semanas melhorou. A escala PGI-C mostrou que a agitação melhorou em 67.5% e 89.3% dos pacientes na semana 2 do tratamento com AXS-05.

Em 2022, os dados do estudo de fase III GEMINI (NCT04019704) serão atualizados novamente, e o AXS-05 mostrará uma melhora rápida, definitiva e estatisticamente significativa nos sintomas depressivos e na remissão induzida em comparação com o placebo, e a alteração no escore MADRS na semana 6 em comparação com a linha de base Mais significativamente (-15.9 vs -12.0, p=0.002). Em agosto, o comprimido de liberação prolongada AXS-05 (AUVELITY, dextrometorfano + bupropiona) foi aprovado pelo FDA para o tratamento de depressão grave, e o AXS-05 tornou-se o primeiro e único aprovado para depressão grave Ao mesmo tempo, o AXS-05 é o primeiro antidepressivo oral com um novo mecanismo de ação nos últimos 60 anos.

Nº 7 Gepotidacina no tratamento de mulheres adultas e adolescentes com infecção urinária simples EAGLE-2 e EAGLE-3

Pesquisaempresa: GSK

Significado clínico: o primeiro antibiótico oral inovador para infecção não complicada do trato urinário em 20 anos

Em novembro de 2022, a GSK anunciou que, seguindo a recomendação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC), dois ensaios principais de Fase III de gepotidacina em mulheres adultas e adolescentes, EAGLE-2 (NCT04020341) e EAGLE- Recrutamento de pacientes para 3 (NCT04187144). A decisão foi baseada em uma análise interina pré-especificada de dados de eficácia e segurança de 3,000 pacientes que obtiveram co-remissões clínicas e microbiológicas com gepotidacina em comparação com nitrofurantoína em dois ensaios clínicos semelhantes de fase III, desfecho primário de eficácia EAGLE-2 e EAGLE-3.

A infecção não complicada do trato urinário (uUTI) é a infecção ambulatorial mais comum, com mais da metade das mulheres desenvolvendo uma uITU em sua vida e mais de um quarto das mulheres tendo uma uITU recorrente. O programa EAGLE Fase III inclui três ensaios clínicos: EAGLE-2 e 3 são ensaios semelhantes que, juntos, fornecerão um corpo substancial de evidências clínicas. Tanto o EAGLE-2 quanto o EAGLE-3 são ensaios de uUTI de não inferioridade, comparando principalmente a eficácia e a segurança, o ensaio durou cerca de 28 dias. O desfecho clínico primário foi a taxa de resposta clínica e microbiológica combinada entre pacientes com uropatogênicos elegíveis no seguimento do TOC.

O acompanhamento final e a coleta de dados de EAGLE-2 e EAGLE-3 serão concluídos no primeiro trimestre de 2023, e a GSK também enviará um pedido regulatório para gepotidacina à agência reguladora no primeiro semestre de 2023. Gepotidacina é um novo inibidor de topoisomerase tipo II de triazaacenaftilenos, que é diferente dos antibióticos quinolonas. A gepotidacina atua inibindo o modo de ligação da DNA girase e da topoisomerase IV, e possui um ativo antibacteriano de amplo espectro.

Atualmente, não há nenhum novo antibiótico oral para o tratamento de infecção não complicada do trato urinário (uUTI) em 20 anos, e espera-se que a gepotidacina se torne o primeiro novo antibiótico oral para o tratamento de uITU em 20 anos.

Nº 8 Tirzepatidapara o tratamento da obesidade SURMOUNT-1

Pesquisaempresa: Eli Lilly

Significado clínico: o primeiro medicamento a reduzir o peso corporal em mais de 20%, em média, em ensaios clínicos de fase III

Em abril de 2022, a Lilly anunciou os principais dados do estudo de fase III SURMOUNT-1 (NCT04184622) da tirzepatida no tratamento da obesidade. O estudo SURMOUNT-1, o primeiro estudo de registro global de fase III de tirzepatide em pacientes obesos, recrutou 2539 pacientes com pelo menos uma comorbidade (hipertensão, dislipidemia, síndrome da apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular), mas não com diabetes mellitus) em obesos ou pacientes com excesso de peso, para avaliar a eficácia e segurança da tirzepatida em combinação com placebo, além de uma dieta de baixa caloria e aumento do exercício.

Os indivíduos foram divididos em grupos 1:1:1:1, a dose inicial de tirzepatide foi de 2.5 mg uma vez por semana e, em seguida, a dose de tratamento foi aumentada para a dose alvo de 5 mg, 10 mg e 15 mg por 2.5 mg a cada 4 semanas. E manter o tratamento para 72 semanas. O ponto final composto do cenário do estudo é que o efeito percentual dos grupos de dose de 10 mg e 15 mg de tirzepatide na redução do peso corporal na semana 72 e a proporção de pacientes que perderam mais de 5% do peso são superiores ao grupo de controle placebo.

Os resultados do estudo mostraram que a redução média do peso corporal desde o início foi de 16.0% vs 21.4% vs 22.5% vs 2.4% para 5mg de tirzepatide vs 10mg de tirzepatide vs 15mg de tirzepatide vs placebo. Além disso, a proporção de pacientes que perderam mais de 5% do peso corporal foi de 89% vs 96% vs 96% vs 28%. A proporção de pacientes com perda de peso superior a 20% foi de 55% (10 mg) versus 63% (15 mg) versus 1.3%, atendendo aos dois desfechos primários e principais secundários.

Tirzepatide, o primeiro agonista do receptor GIP/GLP-1 aprovado pela FDA, foi comparado com vários medicamentos positivos (incluindo semaglutida, dulaglutida, insulina glargina e insulina degludeca) no estudo de fase III SURPASS, obtendo um melhor efeito na redução da HbA1c. O estudo SURMOUNT-1 mais uma vez fez da tirzepatida a primeira droga a reduzir o peso corporal em uma média de mais de 20% nos ensaios clínicos de Fase III. A Lilly planeja iniciar os aplicativos de perda de peso em 2022 e lançar o teste SURMOUNT-2 por volta de abril de 2023. Os dados da Fase 3 são enviados logo após a conclusão do aplicativo.

NO.9 DCVax-Lno tratamento de glioblastoma fase III recém-diagnosticado ou recorrente

Pesquisaempresa: Noroeste

Implicações clínicas: primeira imunoterapia para glioblastoma

Em novembro, a Northwest Biotherapeutics (NW Bio) anunciou que seu estudo de fase III da terapia com células dendríticas DCVax-L no tratamento de pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado ou recorrente (nGBM/rGBM) atingiu o objetivo primário, ou seja, prolongando significativamente a mediana tempo de sobrevida dos pacientes. O período de sobrevida e a "cauda longa" da curva de sobrevida foram publicados simultaneamente na revista "JAMA Oncology".

Glioblastoma (GBM) é o câncer cerebral primário mais comum e mortal, com uma taxa de recorrência de quase 100%. Os pacientes com GBM geralmente recaem dentro de 6-8 meses após a cirurgia inicial, e a taxa média de sobrevida dos pacientes após o diagnóstico é de apenas 15-17 meses, e a taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 5.7%. O estudo (NCT00045968) durou mais de 20 anos e inscreveu um total de 331 pacientes, que foram divididos em duas coortes, grupo DCVax-L (n=232) e grupo placebo (n=99), dos quais 64 pacientes no grupo placebo grupo teve recaída. Recebeu tratamento com DCVax-L. O endpoint primário originalmente programado era a sobrevida livre de progressão (PFS), mas a NW Bio acreditava que esse indicador não era suficiente para medir a eficácia e, posteriormente, redefiniu o indicador como sobrevida global (OS) em pacientes com nGBM, e o endpoint secundário foi OS em pacientes com rGBM.

Os resultados mostraram que na coorte nGBM (n=232), a SG mediana dos pacientes no grupo DCVax-L foi de 19.3 meses (22.4 meses após a cirurgia) e 16.5 meses no grupo controle (HR=0.80, p=0.002) . Além disso, as taxas de sobrevivência de 48 meses de DCVax-L e pacientes de controle foram de 15.7% e 9.9%, respectivamente, e 13% e 5.7% em 60 meses, respectivamente.

Na coorte rGBM (n=64), a mediana de SG dos pacientes no grupo DCVax-L foi de 13.2 meses, em comparação com 7.8 meses no grupo controle (HR=0.58, p<0.001). Além disso, as taxas de sobrevivência de 24 meses de DCVax-L e pacientes de controle foram de 20.7% e 9.6%, respectivamente, e 11.1% e 5.1% em 30 meses.

Em mais de 400 ensaios clínicos desde 2005, com mais de 32,000 pacientes testando diferentes modalidades de tratamento, apenas um estudo de fase III de nGBM demonstrou um benefício de sobrevida e nenhum dos estudos de fase III no campo de rGBM obteve8 benefícios de sobrevida. DCVax-L é a primeira vacina de células dendríticas a anunciar os resultados do estudo de fase III, e também é o primeiro estudo de fase III a provar que a imunoterapia pode prolongar com sucesso a sobrevida de pacientes com nGBM nos últimos 20 anos, e também é o primeiro a prolongar significativamente a sobrevida de pacientes com rGBM nos últimos 30 anos do estudo de Fase III.

NO.10vacina tumoralmRNA-4157 combinado com pembrolizumabeno tratamento de melanoma KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201

Testempresa: Moderna/ Merck

Implicações clínicas: primeira demonstração clínica randomizada da eficácia do mRNA na terapia do câncer

Em dezembro de 2022, a Moderna e a Merck anunciaram os principais resultados do estudo de fase IIb KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 de mRNA-4157/V940 combinado com pembrolizumabe no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma em estágio III/IV após ressecção completa, a terapia combinada demonstrou uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa no desfecho primário de sobrevida livre de recorrência (RFS) em comparação com a monoterapia com pembrolizumabe.

O mRNA-4157/V940 é uma nova vacina experimental personalizada contra o câncer baseada no ácido ribonucleico mensageiro (mRNA), que consiste em um único mRNA sintético que codifica até 34 neoantígenos com base no DNA exclusivo do tumor de cada paciente.

KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 é um estudo aberto de fase IIb, um total de 157 pacientes foram inscritos e designados aleatoriamente para receber mRNA-4157/V940 (9 doses a cada 3 semanas) e antibiótico pembrolizumabe sozinho (200 mg a cada 3 semanas) terapia combinada ou pembrolizumabe sozinho. O endpoint primário foi a sobrevida livre de recorrência, e os endpoints secundários incluíram a sobrevida livre de metástases distantes e a sobrevida global. A análise dos dados mostrou que, em comparação com a monoterapia com pembrolizumabe, a vacina contra o câncer e o pembrolizumabe podem reduzir o risco de recorrência ou morte em 44% em pacientes com melanoma em estágio III/IV após ressecção completa do tumor (HR: 0.56, 95% CI: 0.31-1.08, valor-p unilateral = 0.0266). Os resultados do estudo KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 são os primeiros a demonstrar a eficácia de uma terapia experimental de câncer de mRNA em um ensaio clínico randomizado. As partes planejam discutir os resultados com agências reguladoras e iniciar um estudo de fase III em melanoma em 2023, e rapidamente expandido para outros tipos de tumor.

É claro que qualquer pesquisa clínica tem diferentes formas de interpretação, mas sempre vale a pena esperar pelo progresso clínico positivo. 2022 é coisa do passado. "Existem dezenas de milhares de ensaios clínicos, e apenas um ou dois deles podem ser vistos no final." Quais avanços serão feitos em 2022 e quais são as expectativas para 2023? Você também pode querer deixar uma mensagem para discutir.